Глава 25. Витамин К
If you are not doing something controversial, you are not doing something important. (Michael Skinner)
1. Одной из процедур, которой подвергается почти каждый ребенок сразу после рождения в большинстве развитых стран, является инъекция витамина К. Витамин К играет важную роль в процессе свертывания крови, и считается, что его недостаток может привести к геморрагической болезни новорожденных (VKDB).
2. Vitamin K in neonates: facts and myths. (Lippi, 2011, Blood Transfus)
Витамин К был открыт в начале 1930-х, когда датский биохимик обнаружил, что у цыплят, которых кормили обезжиренной и безхолестериновой диетой развивались подкожные и внутримышечные кровотечения. Витамин был назван буквой К от слова “коагуляция”.
Витамин К1 содержится в листовых зеленых овощах, таких как шпинат, мангольд, репа, капуста (также цветная, брюссельская, кале), в некоторых фруктах (авокадо, банан, киви), и в некоторых растительных маслах. Витамин К2 синтезируется многими видами кишечных бактерий, но это, скорее всего, не особо значительный источник.
Рекомендуемая IOM дневная доза витамина составляет 120 мкг для мужчин и 90 мкг для женщин. В Европе рекомендуемая доза значительно ниже.
Рекомендуемая доза для младенцев составляет 2 мкг/день. Грудное молоко содержит 1-4 мкг/литр.
Различают 3 типа геморрагической болезни новорожденных (которую с 1999 года называют VKDB – Vitamin K deficiency bleeding).
1) Ранняя (в первые 24 часа после рождения). Наблюдается почти исключительно у младенцев, чьи матери принимали лекарства ингибирующие витамин К (противосудорожные и противотуберкулезные препараты, некоторые антибиотики, кумарин и т.д.). Наблюдается у 6-12% (среди принимавших лекарства) и обычно проходит тяжело.
2) Классическая (24 часа – 7 дней после рождения). Ассоциирована с недостаточным питанием. Наблюдается у 0.25-1.5% (по старым данным) и 0-0.44% (по новым данным), и обычно проходит легко. Включает в себя кровотечения из пуповины, а также кровотечения после обрезания или инъекций.
3) Поздняя (2-12 недель после рождения). Ассоциирована с исключительным грудным вскармливанием (ГВ) (т.к. в детские смеси добавляют витамин К) и связана с мальабсорбцией витамина К вследствие болезни печени, и с недостаточным потреблением витамина. Заболеваемость у не получивших витамин К детей на исключительном ГВ составляет 1 на 15-20,000. Проходит тяжело (смертность 20% и частые неврологические последствия).
Очевидный парадокс в гомеостазе у новорожденных заключается в том, что тесты коагуляции не свидетельствуют о кровотечениях. Сегодня нам ясно, что физиология гемостаза в детском возрасте значительно отличается от физиологии у взрослых. Исследования на людях и животных указывают на то, что коэффициенты свертывания у новорожденных отличаются от взрослых количественно, но не качественно. [1] [2]
Система гемостаза полностью сформировывается в возрасте 3-6 месяцев. Поэтому важно признать, что различия между взрослыми и младенцами являются, вероятно, физиологическими, и не всегда свидетельствуют о патологии.
И оральный и внутримышечный прием витамина К защищают от классической формы VKDB. Однако одна оральная доза не защищает всех младенцев от позднего VKDB.
3. Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) in early infancy. (Shearer, 2009, Blood Rev)
Даже в развитых странах существует мало точных данных о распространенности классического VKDB. В британском исследовании в 1988-90 годах заболеваемость составляла ~1:20,000, то есть она не отличалась от заболеваемости поздним VKDB. В 1930-х годах в Осло заболеваемость составляла 0.8%. В исследованиях в Цинциннати в 1960-х заболеваемость составляла 1.7% среди младенцев на ГВ. Но эти данные не могут быть репрезентативными, т.к. больница обслуживала преимущественно бедные чернокожие слои населения.
Бедность предрасполагает к классическому VKDB, и в бедных странах заболеваемость значительно выше, чем в развитых.
Позднему VKDB часто предшествуют предупреждающие кровотечения, которые должны быть исследованы.
Эффективность
Систематический обзор эффективности инъекции.
Среди тех, кто не получили витамин К, заболеваемость поздним VKDB в бедных странах составляет 80 на 100,000, а в богатых странах 8.8 на 100,000.
Стратегия рутинной профилактики не лишена подводных камней. Обычная профилактическая доза (1 мг) в 1000 раз выше, чем рекомендованная дневная потребность. Исследования показали повышенную частоту сестринского хроматидного обмена в лимфоцитах и мутагенную активность при таких высоких концентрациях. Кроме того, внутримышечное введение может вызвать местную травму, повреждение сосудов и нервов, абсцессы и мышечную гематому. Неудивительно, что некоторые страны сопротивляются универсальной профилактике, и вместо нее применяют выборочную профилактику только для новорожденных с повышенным риском кровотечений.
Классическое VKDB: Одно исследование показало снижение риска кровотечения вследствие инъекции на 27%, а серьезного кровотечения на 81%. Другое исследование показало снижение кровотечения после обрезания на 82%.
Не существует рандомизированных исследований влияния профилактики на поздний VKDB. Согласно обсервационным исследованиям риск позднего VKDB снижается у получивших инъекцию на 98%.
В систематическом обзоре Cochrane не обнаружилось разницы в свертываемости крови после внутримышечного и орального приема.
Оральный прием витамина дешевле и не имеет теоретического риска мутагенности.
Раньше использовался синтетический витамин К3 (менадион), который был ассоциирован с повышенным риском гемолиза и ядерной желтухи.
Витамин К3 (Викасол) до сих пор используется для профилактики VKDB в России и Украине.
5. В развитых странах с начала 1960-х используется витамин К1 (фитоменадион/филлохинон). (Далее под витамином К имеется в виду К1).
В настоящее время доступны инъекции следующих производителей:
Оральный прием
У получивших 3 оральные дозы (Konakion MM) уровень витамина К был выше в течение 8 недель по сравнению с получившими внутримышечную инъекцию.
7. Было проведено еще немало исследований, сравнивающих эффективность внутримышечного и орального приема витамина К.
Большинство заключали, что оральный прием не менее эффективен, чем внутримышечный: [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15].
Но были также исследования, согласно которым для предотвращения позднего VKDB оральный прием менее эффективен, чем внутримышечный: [1]
В этом исследовании сравниваются различные режимы профилактики в 4-х странах. Авторы заключают, что 3 оральные дозы менее эффективны, чем инъекция. Но здесь использовалась предыдущая версия Konakion (которая также содержала фенол и пропиленгликоль). В Нидерландах использовалась ежедневная доза в 25 мкг, которая была не менее эффективна, чем инъекция.
В последующих исследованиях, однако, выяснилось, что несколько случаев VKDB все же было зарегистрировано в Нидерландах среди младенцев с предрасполагающими заболеваниями печени, которые получали витамин К орально.
В Дании начали давать 1 мг в неделю орально в течение 3-х месяцев, и это свело заболеваемость поздним VKDB к нулю.
29% орального витамина усваивается в кишечнике.
У родившихся летом статус свертываемости крови был значительно выше, чем у родившихся весной.
Влияние материнского уровня витамина
В Японии вероятность внутричерепного кровоизлияния составляла 1 на 4,000 новорожденных до начала использования витамина К. В Германии и Великобритании, где используется витамин К, вероятность кровоизлияния составляла 1 на 30,000.
Статус свертываемости крови у младенцев был значительно выше, когда кормящим матерям давали витамин К2 (15 мг/день с 14-го дня после родов на протяжении двух недель).
10. Are breast-fed infants vitamin K deficient? (Greer, 2001, Adv Exp Med Biol)
В грудном молоке содержится очень мало витамина К (~1 мкг/л). Но если мать употребляет более 1 мкг/кг/день во время беременности и лактации, это значительно повышает уровень витамина К в молоке (до 80 мкг/л) и в плазме крови младенца. Еще: [1]
11. Vitamin K in preterm breastmilk with maternal supplementation. (Bolisetty, 1998, Acta Paediatr)
6 кормящих матерей получали по 2.5 мг/день витамина К1 орально в течение 2-х недель. После первой дозы количество витамина К в молоке выросло в среднем с 3 мкг/л до 23 мкг/мл, а после 6 дня стабилизировалось на уровне 64 мкг/л.
Концентрация витамина К в заднем молоке выше, чем в переднем, что неудивительно, так как известно, что заднее молоко более жирное.
Концентрация витамина К в молозиве выше, чем в зрелом молоке, и коррелирует с уровнем холестерина.
Добавка витамина К в диету матерей (0.5-3 мг) значительно повышала концентрацию витамина К в молоке.
Желтуха новорожденных
13. Effect of Vitamin-K Dosage on Plasma-Bilirubin Levels in Premature Infants. (Bound, 1956, Lancet)
В 1950-е годы новорожденным давали большие дозы витамина К2 (до 90 мг). В этом исследовании выяснилось, что среди недоношенных младенцев, которые получили 30 мг витамина К на протяжении трех дней, у 38% был высокий уровень билирубина (более 18 мг/100 мл) на пятый день, а среди тех, кто получили 1 мг, лишь у 4% был высокий уровень билирубина. (Высокий уровень билирубина – это желтуха новорожденных). Еще: [1] [2] [3] [4]
14. Overnutrition in Prenatal and Neonatal Life: A Problem? (Cochrane, 1965, Can Med Assoc J)
Недавние исследования подтвердили токсичный эффект чрезмерного количества синтетического витамина К который вводят новорожденным и недоношенным. Также выяснилось, что введение больших количеств витамина К матери незадолго до родов приводит к увеличению уровня билирубина у новорожденного. Это вещество, которое ранее считалось безобидным, опасно, если его давать в больших количествах матерям до родов, поэтому сегодня даются значительно меньшие дозы. Витамин К естественного происхождения не обладает подобным эффектом.
15. Merck и остальные производители сообщают, что возможно желтуха новорожденных связана с дозой препарата. [1] [2] [3]
Доза
У недоношенных младенцев наблюдается очень высокий уровень витамина К через 2 недели после инъекции. Авторы предлагают снизить дозу для недоношенных детей.
17. Vitamin K prophylaxis for premature infants: 1 mg versus 0.5 mg. (Costakos, 2003, Am J Perinatol)
У недоношенных младенцев уровень витамина К на второй день после инъекции (0.5-1 мг) был в 1900-2600 раз выше по сравнению с обычным уровнем у взрослых, а на десятый день – в 550-600 раз выше. Уровень витамина в группе получившей 0.5 мг не отличался от группы, получившей 1 мг.
Концентрация витамина К у новорожденных через 12 часов после инъекции была в 9000 раз выше, а через 24 часа в 2200 раз выше, чем обычная концентрация у взрослого человека.
Концентрация витамина К через 4 часа после оральной дозы в 300 раз выше, а через 24 часа в 100 раз выше, чем обычная концентрация у взрослого.
В коровьем молоке содержится значительно больше витамина К. Когда 40 лет назад младенцам начали давать по 90 мл коровьего молока на протяжении первых 48 часов, это снизило заболеваемость с 0.8% практически до нуля.
Здесь сообщается, что статус свертываемости крови у младенцев зависел от дозы грудного молока в первые дни жизни. У тех, кто получали более 100 мл молока в день на 3-й и 4-й день, он был значительно выше, чем у тех, кто получали менее 100 мл/день в первые 4 дня. Еще: [1]
Здесь сообщается, что у младенцев, которых начали кормить сразу после рождения, статус свертываемости крови был значительно выше, чем у младенцев, которых начали кормить через 24 часа после рождения.
Рак
19. Childhood cancer, intramuscular vitamin K, and pethidine given during labour. (Golding, 1992, BMJ)
Среди тех, кто получили внутримышечную инъекцию витамина К, риск рака был в 2 раза выше. Похожий результат был получен и в другом исследовании тех же авторов.
То есть предотвращение 30-60 случаев геморрагической болезни приведет к 980 дополнительным случаям рака.
То, что эволюция позволила развитие дефицита витамина К у нормальных вскормленных грудью младенцев, которое приводит к небольшому риску геморрагической болезни, всегда казалось физиологически порочным. Наиболее вероятное объяснение этого феномена заключается в том, что существует некоторое эволюционное преимущество, которое перевешивает этот риск.
Возможно, что относительный дефицит витамина K в критической фазе быстрого роста может защитить уязвимые ткани от мутагенеза.
Вероятность кровотечений среди младенцев не принадлежащих к группе риска составляет 1 на 10,000. Среди тех, которые получили инъекцию, вероятность кровотечения составляет 1 на миллион.
В этом исследовании, рак (в основном лейкемия) был ассоциирован с внутримышечной инъекцией витамина К (OR=1.44, CI: 1.00-2.08). Дети, которые были диагностированы до 12-месячного возраста были исключены из исследования.
Были проведены еще несколько исследований, которые не обнаружили корреляции между инъекцией и повышенным риском онкологических заболеваний. В этом исследовании не обнаружилась корреляция между инъекцией и онкологическими заболеваниями в целом, но обнаружилась корреляция с острым лимфобластным лейкозом до 6-летнего возраста (OR=1.79).
На данный момент считается, что связи между инъекцией витамина К и раком нет. Тем не менее рандомизированные исследования не проводились, и небольшое увеличение риска исключить невозможно.
Авторы считают, что инъекции должны применяться лишь для младенцев в группе риска.
Авторы проанализировали 6 исследований о связи инъекции витамина К и рака, и заключили, что если анализировать данные одним способом, то нет ассоциации между риском лейкемии и инъекцией, а если другим, то небольшая ассоциация есть (OR=1.21, CI:1.02-1.44). Когда из анализа исключили одно исследование, то статистическая значимость пропала (OR=1.16, CI: 0.97-1.39)).
Авторы заключают, что хотя невозможно исключить небольшие эффекты, нет убедительных доказательств того, что инъекция витамина К ассоциирована с лейкемией.
22. Why we need a clinical trial for vitamin K. (Slattery, 1994, BMJ)
Риск геморрагической болезни повышают хирургические процедуры, асфиксия во время родов, затянувшиеся роды, высокий уровень белка в моче у матери и ГВ.
Витамин К дается младенцам при рождении, но мы до сих пор не знаем, представляет ли он существенную опасность. Хотя витамин К используется уже 30 лет, первое исследование его долгосрочных эффектов было опубликовано лишь в 1992 году. Поскольку препарат дается очень многим, даже небольшой риск может привести к большому количеству побочных эффектов. Поэтому важно установить потенциальный вред профилактики. Только большое рандомизированное исследование, включающее детей с низким риском геморрагической болезни, из которых одна группа получит витамин К, а другая не получит, сможет дать ответ на этот вопрос.
Другие ингредиенты
23. CDC сообщает, что у всех новорожденных есть дефицит витамина К, и что инъекция полностью безопасна. В качестве консерванта используется бензиловый спирт, который тоже совершенно безопасен и используется в многих лекарствах. Правда, пишут они, в 80-х годах обнаружили, что недоношенные дети могут заболеть от токсичности бензилового спирта, так как многие лекарства его содержат в качестве консерванта. Но несмотря на то, что токсичность была обнаружена лишь у недоношенных детей, с тех пор врачи стараются минимизировать количество бензилового спирта в лекарствах, которые они дают детям. И понятно, пишут они (правда, не сообщают, откуда), что количество бензилового спирта в инъекции такое низкое, что оно безопасно.
24. Полулетальная доза бензилового спирта для мышей составляет 0.48 г/кг. (Обычный этиловый спирт в 4 раза менее токсичен, чем бензиловый).
Всего в ампуле инъекции (от Hospira) содержится 9 мг бензилового спирта на 2 мг витамина К. То есть примерно 0.7% полулетальной дозы для новорожденного (3 мг/кг).
Википедия сообщает, что:
1) бензиловый спирт очень токсичен для глаз. Чистый бензиловый спирт приводит к некрозу роговицы.
2) бензиловый спирт токсичен для новорожденных, он вызывает gasping syndrome.
Gasping syndrome, это болезнь, которой больше не существует. Она была вызвана тем, что кожу новорожденных до 1980-х протирали бензиловым спиртом, от чего некоторые начинали задыхаться и умирали. Доза бензилового спирта для развития этой болезни составляет 99 мг/кг.
То, что бензиловый спирт токсичен, было известно как минимум в начале 1970-х. Это не мешало использовать его без ограничения для недоношенных новорожденных до начала 80-х, когда было доказано, что он токсичен не только для собак, но и для младенцев. Но даже это не остановило его использование в инъекциях, которые дают в первый день после рождения.
25. Amphastar выпускаeт витамин К без бензилового спирта. Там в качестве консерванта используется пропиленгликоль. Пропиленгликоль используется также в качестве антифриза и тормозной жидкости, может вызвать почечную недостаточность, и является нейротоксином.
26. Amphastar также добавляeт в витамин К полисорбат 80. Причем полисорбата 80 в нем содержится 10 мг – это в 200 раз больше, чем в Гардасиле. (Канавит тоже содержит полисорбат 80.)
Konakion MM не не содержит бензиловый спирт, пропиленгликоль или полисорбат 80.
27. Hospira сообщает, что внутривенное введение витамина может быть летально. Серьезные последствия и летальные исходы наблюдались и вследствие внутримышечной инъекции.
Безопасность (прочее)
Младенцы рождаются с незрелой еще системой врожденного иммунитета. Поскольку их иммунная система слабее, чем у взрослых, анафилактическая реакция развивается у них с меньшей вероятностью. Возможный механизм формирования анафилаксии у новорожденных до сих пор не выяснен.
Здесь описывается первый случай анафилактического шока вследствие инъекции витамина К. Еще: [1]
29. Синдром Николау – это гангренозный дерматит, который вызывается различными медикаментами. Инъекция витамина К тоже может изредка его вызвать.
Болезнь Тексье – это псевдо-склеродермальная реакция, которая изредка происходит после инъекции витамина К, и длится несколько лет.
30. Иногда бывает, что вместо витамина К младенцу вкалывают метилэргометрин. Это психоделический алкалоид, который используется для предотвращения кровотечений после родов. Его путают с витамином К, потому что у них похожие ампулы. Среди младенцев, которые получали его орально, все выжили. А среди тех, кто получали его с инъекцией, смертность была 7.5%. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]
Боль
31. Вплоть до 1999 года считалось, что дети начинают испытывать боль по достижении 12-месячного возраста.
В течение многих лет врачи в США не рассматривали боль у младенцев, как один из рисков или недостатков в принятии решений о лечении. Поверхностные наблюдения показали, что обезболивающие препараты имеют некоторые риски, а младенцы, похоже, все равно забывали о боли. Ведь если пациент не возвращается обратно с жалобами на боль, что в ней может быть особо важного?
Однако проведенные в 90-х годах исследования выявили, что испытанная в младенчестве боль имеет долгосрочные последствия. Например, младенцы, которые подверглись обрезанию без лидокаиновой мази страдали от боли во время прививки больше, чем обрезанные с лидокаином, которые, в свою очередь страдали больше, чем необрезанные.
У новорожденных крысят, которых на некоторое время отделяли от матери, наблюдалось подавление иммунной системы, и они были более подвержены метастазам.
У крысят, которым в младенчестве вкалывали эндотоксин, в зрелом возрасте наблюдалась обостренная реакция на стресс, повышенная восприимчивость к метастазам, и замедленное заживление ран, что свидетельствует o неспособности сформировать воспалительную реакцию.
Крысята, которые подвергались боли посредством уколов в лапу, демонстрировали повышенную болевую чувствительность в подростковом возрасте. Во взрослом возрасте они проявляли большую тревожность, социальную сверхнастороженность, и у них наблюдалась тяга к алкоголю.
У преждевременно рожденных младенцев (которые намного больше подвергались болевым медицинским процедурам, чем рожденные в срок), была понижена болевая чувствительность.
У младенцев с многочисленными родовыми травмами риск насильственного самоубийства был в 4.9 раз выше у мужчин и на 4% выше у женщин. Но если мать получала опиоиды во время родов, риск самоубийства был на 31% ниже для обоих полов, по сравнению с родившимися без травм.
Авторы заключают, что хотя люди не помнят ранние болезненные события, они записаны где-то в теле. Многочисленные медицинские процедуры, которым подвергаются младенцы, от укола в пятку до обрезания, могут изменить развитие ребенка. Следует избегать детской боли, когда это возможно, а при необходимости относится к ней так же внимательно, как к боли у взрослых. Врачи и родители должны осознать, что боль должна быть добавлена к списку рисков для принятия решения о лечении, и для согласия на процедуры, которым подвергают младенца. Это соображение не было частью традиционной модели принятия решений для большинства врачей.
Частые болевые раздражения у новорожденных, особенно недоношенных, приводят к центральной сенситизации тех областей коры головного мозга, которые составляют ведущую часть нейроматрикса боли и ответственны за сенсорную, аффективную и когнитивную составляющие болевого восприятия. Центральная сенситизация и дисфункция систем, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности, как известно, приводит к формированию хронических болевых синдромов.
Разное
Если не перерезать пуповину сразу после рождения, а подождать хотя бы 30-40 секунд, то риск внутрижелудочкового кровоизлияния и сепсиса значительно снижается.
35. Breastmilk, PCBs, dioxins and vitamin K deficiency: discussion paper. (Koppe, 1989, J R Soc Med)
Поздняя форма геморрагической болезни новорожденных – это новая болезнь, которая была описана в 1985 году, и наблюдается лишь у детей на исключительном ГВ. Грудное молоко в промышленно развитых странах загрязнено полихлорбифенилами (ПХД), полихлорированными дибензо-п-диоксинами (ПХДД) и полихлорированными дибензофуранами (ПХДФ).
Ксенобиотики были обнаружены в молоке голландских матерей, но их не было в молоке недавно иммигрировашей из Суринама женщины. У женщины, которая иммигрировала из Суринама 15 лет назад ксенобиотики тоже были обнаружены.
Известно, что ПХД, ПХДД и ПХДФ вызывают увеличение печени, повышенное время свертывания крови, цирроз печени и т. д. Клинические симптомы младенцев, чьи матери были отравлены этими веществами включали замедление роста, меньшую окружность головы, гирсутизм и т. д. У тех, кто были вскормлены грудным молоком, содержащим ПХД, наблюдались, среди прочего, усталость, анорекия, боли в животе, рвота и экзема. У обезьян была обнаружена жирная печень, атрофия поджелудочной железы и кровоизлияние в ЖКТ после высокой дозы. У миллионов цыплят, которые умирают из-за загрязненной пищи, наблюдается субэпикардиальное кровотечение. У мышей наблюдается волчья пасть, кровотечения и подкожные отеки.
Авторы проверили уровень диоксинов в молоке 14 матерей. У матерей 4-х младенцев, у которых были кровотечения, уровень диоксина был значительно выше, чем у десяти других матерей. Авторы считают, что между ПХД, диоксинами и фуранами в грудном молоке и поздней геморрагической болезнью существует, вероятно, причинно-следственная связь. Эти ксенобиотики возможно связаны также с длительной желтухой новорожденных. Еще: [1] [2]
Среди отказавшихся от инъекции витамина К родителей большинство были белые (78%), старше 30 лет (57%), и с академическим образованием (65%). Большинство из них отказались также от прививки от гепатита В и от эритромициновой мази для глаз. Они, по большему счету, черпали информацию из интернета, и их беспокоили синтетические и токсичные ингредиенты, чрезмерная доза и побочные эффекты.
67% из них были осведомлены о рисках отказа, но большинство не понимали потенциальную опасность кровотечений, особенно вероятность внутричерепного кровоизлияния и смерти.
В больнице, где была возможность получить оральный витамин К, процент отказов от инъекции был значительно выше.
Авторы заключают, что информация в интернете, на которой основываются родители, часто не подтверждена реферируемыми научными источниками, и поощряет естественные роды без медицинского вмешательства. Самое важное, пишут авторы, это что конкретные проблемы, которые освещаются на сайтах в интернете, не затрагиваются медиками в их беседах с матерями.
Другие главы про прививки на сайте смотрите по ссылке.
